科学突破奖得主陈志坚：把握免疫系统的“刹车”与“油门”

科学突破奖得主陈志坚通过发现cGAS酶揭示了免疫系统“油门”机制，其研究为癌症和免疫疾病治疗提供了新方向，并推动了对免疫调控网络的深入理解。

一、核心发现：cGAS——免疫系统的“油门”

cGAS的分子机制cGAS（环状GMP-AMP合成酶）位于细胞质中，能够识别异常出现在细胞质中的DNA（如病毒DNA或癌细胞DNA）。其通过催化GTP和ATP合成环状二核苷酸cGAMP，激活内质网蛋白STING，进而触发STING信号通路，最终调控基因转录并启动免疫反应。这一过程被陈志坚形象地称为免疫系统的“油门”。

图：cGAS通过识别外源DNA启动免疫反应的分子机制（来源：
https://doi.org/10.1016/j.chom.2015.05.005
）

与“刹车”蛋白的协同作用免疫系统同时存在“刹车”机制（如PD-1和CTLA-4蛋白），它们通过抑制过度免疫反应保护正常细胞。癌症治疗中，PD-1抑制剂（如Keytruda）可解除“刹车”，而cGAS则通过激活“油门”增强免疫攻击，二者联用可显著提升疗效。

图：陈志坚报告中的免疫系统调控模型，展示“刹车”（PD-1/PD-L1）与“油门”（cGAS）的协同作用二、cGAS在疾病治疗中的双重角色

免疫过度激活疾病的治疗AGS综合征（一种罕见先天性免疫疾病）和系统性红斑狼疮均因免疫系统异常激活导致。陈志坚课题组通过动物实验证实，cGAS抑制剂可有效抑制过度免疫反应，成为AGS综合征的潜在治疗手段。
癌症治疗的“加速器”cGAS的合成产物cGAMP可直接激活T细胞和干扰素合成，增强免疫系统对癌细胞的攻击。陈志坚提出，cGAMP与PD-L1抑制剂联用可同时激活“油门”并解除“刹车”，形成更高效的抗癌策略。例如，在实验中，这种联用方案显著提高了T细胞对肿瘤的杀伤效果。

三、免疫调控研究的未来方向

拓展“刹车”与“油门”的调控网络陈志坚强调，除已知的PD-1和cGAS外，人类需发现更多免疫调控分子，以精准控制免疫反应的强度和范围。例如，寻找新型免疫检查点蛋白或核酸传感器，可进一步完善免疫治疗靶点库。
开发“安全带”技术免疫疗法可能引发过度炎症或自身免疫反应，因此需研发管控副作用的手段。例如，通过基因编辑技术（如CRISPR）调控cGAS或STING的表达水平，或开发局部递送系统限制药物作用范围。
超越CAR-T的下一代疗法陈志坚呼吁探索更灵活、可编辑的T细胞疗法，例如结合AI技术设计通用型CAR-T细胞，或利用合成生物学构建智能免疫细胞，以克服当前CAR-T疗法成本高、个体化制备复杂等局限。

四、技术革命与疾病治疗的展望

多疗法融合的趋势基因疗法（如CRISPR-Cas9）、细胞疗法（如CAR-T）和AI驱动的药物研发正在重塑医学格局。例如，AI可加速筛选cGAS通路的小分子调节剂，而基因编辑技术可精准修复导致AGS综合征的cGAS突变。
十年愿景：对抗疾病的伟大胜利陈志坚预测，到2030年，人类将通过深度理解免疫调控机制，显著延长寿命并提升健康水平。例如，个性化免疫治疗可能成为癌症标准疗法，而免疫相关慢性病（如阿尔茨海默病）的免疫干预手段也将取得突破。

图：2019年未来科学大奖科学峰会上，陈志坚介绍cGAS研究进展结语

陈志坚的发现不仅揭示了免疫系统“油门”的核心机制，更通过cGAS与PD-1的协同研究，为癌症和免疫疾病治疗开辟了新路径。其提出的“刹车-油门-安全带”调控框架，为未来免疫医学研究提供了战略方向。随着基因编辑、AI等技术的融合，人类正迈向更精准、更安全的免疫治疗时代。

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